Essentiels pour l’innovation médicale, les essais cliniques instigués et financés par les laboratoires permettent de développer des médicaments efficaces et sûrs en matière de sécurité. Strictement encadrés par la loi, ils suivent un processus clair. L’intelligence artificielle (IA) offre de nouvelles perspectives pour accélérer la recherche clinique.

Les antirétroviraux, qui ont transformé le pronostic de l'infection par le VIH, les vaccins contre la Covid-19, les progrès réalisés dans les traitements contre le cancer avec l'immunothérapie...  Toutes ces innovations thérapeutiques, qui ont marqué l'histoire de la médecine, ont été conçues grâce à des essais cliniques. Ces études scientifiques menées sur des volontaires sont la phase pivot du développement d'un médicament. « Les essais constituent le "disque dur" du nouveau médicament  : parce qu'ils sont réalisés sur l'homme, ils contribuent à mettre au point un médicament efficace et sûr à partir des données accumulées dans ces étapes d'apprentissage », décrit le Leem, qui regroupe les entreprises du secteur de l'industrie pharmaceutique en France.

Avant de démarrer, un essai clinique doit faire l'objet en France d'un avis favorable d'un comité de protection des personnes (CPP) et d'une autorisation de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Le processus d'autorisation des essais cliniques est harmonisé au niveau européen.

Un parcours en quatre étapes

Les trois premières phases d'essais cliniques, qui font suite aux essais précliniques sur des modèles animaux, sont les étapes incontournables du développement d'un nouveau médicament. Ce long parcours commence par un criblage de milliers de molécules. « On part de 10  000 molécules en préclinique, pour parvenir à une centaine de candidats les plus prometteurs qui arriveront en développement chez l'homme, puis à une dizaine après la phase 1, à environ trois ou quatre après la phase 2 et à une seule molécule après la phase 3, pouvant être commercialisée », indique le Pr Jean-François Bergmann, professeur de thérapeutique et ancien vice-­président de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) de l'ANSM.

La phase 1 marque l'entrée du candidat médicament dans le corps humain. L'objectif est d'évaluer la sécurité du nouveau produit et de déterminer la dose maximale sans effet secondaire grave, « en commençant par des toutes petites doses et en les augmentant progressivement ». C'est une étape cruciale pour garantir la sécurité des futurs participants, effectuée dans des centres d'investigation clinique (CIC) associés à des hôpitaux. « Pendant cette phase, on peut commencer à étudier l'activité pharmacologique, comme des prises de sang pour voir combien de temps le produit reste dans le sang ou la prise de tension des volontaires dans le cas d'un médicament pour l'hypertension », précise le Pr Bergmann.

En parallèle de l'évaluation de la sécurité, la phase 2 permet d'étudier l'efficacité préliminaire du médicament, en établissant une comparaison avec un traitement existant ou un placebo. « Il s'agit d'observer l'activité pharmacologique du produit et de choisir la meilleure dose », explique l'ancien chef du service de médecine interne de l'hôpital Lariboisière. La phase 2 a requiert la plupart du temps des volontaires sains et la phase 2 b inclut des patients recrutés généralement par des médecins spécialistes, en ville ou plus souvent à l'hôpital.

Destinée à confirmer l'efficacité et la sécurité dans les conditions futures d'utilisation, la phase 3, où les conditions sont les plus proches des conditions d'utilisation du traitement, est la plus longue et la plus coûteuse. Elle permet de valider chez des malades les résultats des phases précédentes, pendant plusieurs mois ou années, et de comparer le nouveau traitement à un traitement existant. Les laboratoires pharmaceutiques font souvent appel à des sociétés de recherche, les CRO (Contract Research Organization) pour la conduite de ces essais  : participation à la conception des protocoles d'étude, sélection des centres d'investigation, contrôle du recueil des données et analyse des résultats... « Pour les maladies inflammatoires, si un médicament peut agir sur la polyarthrite rhumatoïde, sur le psoriasis et sur la maladie de Crohn, il faut mener trois essais différents, pour chaque indication », précise le Pr Bergmann.

Enfin, la phase 4, non obligatoire mais fortement encouragée par les agences réglementaires, se déroule après la mise sur le marché. Le but de ces études en vie réelle : surveiller la bonne utilisation du médicament à long terme, détecter de nouveaux effets indésirables éventuels et confirmer l'efficacité. Le Pr Bergmann prend l'exemple d'un médicament donné contre le cancer du sein  : « On va regarder au bout de trois ans si effectivement le nombre de récidives est moindre chez les femmes qui l'ont utilisé. »

Tout au long de ce marathon interviennent des acteurs clés : les patients volontaires, les chercheurs, médecins investigateurs et statisticiens qui conçoivent les protocoles d'essai, suivent les participants, analysent et publient les résultats, mais aussi les coordinateurs de l'essai du laboratoire concerné, et les autorités sanitaires pour l'évaluation des données et l'autorisation de mise sur le marché.

Accès précoce et intelligence artificielle

Depuis juillet 2021, un nouveau dispositif d'accès précoce à certains médicaments est entré en vigueur en France. Il permet aux patients atteints de maladies graves ou rares, en impasse thérapeutique, de bénéficier plus tôt d'un traitement innovant, alors même que la phase 3 des essais cliniques est en cours. À la suite de l'avis de l'ANSM, la Haute Autorité de Santé a ainsi autorisé en janvier 2022 l'accès précoce à un traitement antiviral contre la Covid-19, pour les adultes à risque élevé d'évolution vers une forme grave de la maladie.

Par ailleurs, les nouvelles technologies offrent beaucoup d'opportunités pour optimiser les processus. Le recours à l'IA accélère ainsi à la fois le recrutement des patients, la conception des protocoles et l'analyse des données. Les modèles de prédiction basés sur l'IA aident à identifier rapidement les participants qui répondent aux critères d'inclusion, à concevoir des protocoles d'étude plus efficaces en reconnaissant les biomarqueurs les plus pertinents, à détecter des anomalies dans les données cliniques mais aussi à personnaliser des traitements, en identifiant des sous-groupes de patients. Le recrutement en ligne améliore la diversité des participants. Quant aux visites virtuelles, elles réduisent les déplacements et permettent une collecte de données plus précise.

Pour autant, les modèles les plus sophistiqués ne peuvent capturer toute la complexité de la biologie humaine et prédire tous les effets secondaires potentiels d'un médicament. « Ce sont des outils d'aide et non des outils de remplacement », estime le Pr Bergmann, les autorités restent très raisonnables et suivent le process classique. » L'avenir de la recherche clinique réside dans une approche qui combine à la fois l'utilisation de l'IA pour accélérer la recherche, la mise en place de garde-fous liés aux enjeux éthiques et scientifiques et la conduite d'essais cliniques rigoureux.

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